坐四十年冷板凳终获诺奖:他们失败,被忽视,但从未放弃

·“作为一个女人和一个母亲,我试图告诉其他女科学家,你不必在家庭和事业之间做出选择,你不必过度帮助你的孩子,你的孩子会以你为榜样。”

·“20年来,在我们被外界所知晓或关注之前,我们通常一起坐在长凳上工作。我们通常在凌晨3点或5点互发电子邮件,给对方带来新想法。”

北京时间10月2日17时45分,2023年诺贝尔生理学或医学奖评选结果揭晓,瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院(Karolinska Institute)的诺贝尔大会宣布,将该奖项授予美国科学家卡塔琳·卡里科(Katalin Karikó)和德鲁·魏斯曼(Drew Weissman),因为他们发现了核苷碱基修饰(nucleoside base modifications),从而开发出有效的抗COVID-19 mRNA疫苗。(详见澎湃科技报道《2023年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,两位mRNA技术开创者获奖》)

卡里科在10月2日接受诺贝尔奖委员会采访时说,得知获得诺奖的消息时,她正在费城郊区阿宾顿镇的家里睡觉,电话是由她的丈夫接起来的,她的第一反应是:“一定是有人在开玩笑。”

魏斯曼则是通过卡里科最早获知这个消息,他同样也认为这是个玩笑。尽管在获得诺贝尔生理学或医学奖之前,两位科学家已凭借其突破性研究获得了多项大奖,包括2022年美国科学突破奖(Breakthrough Prize)、2021年拉斯克基础医学研究奖(The Lasker Awards),以及2023年盖尔德纳奖等。

“这是我一生的梦想,但我从来没想过它会发生。”魏斯曼在接受诺贝尓奖委员会采访时说。

截至此次颁奖结束,共有227名科学家获得诺贝尔生理学或医学奖,卡塔琳·卡里科是第13位获得该奖的女性科学家。

卡里科在采访中笑着提到,她于2018年去世的母亲一直相信她会得诺贝尔奖。这似乎是天方夜谭,“我甚至不是教授,没有团队。”

卡里科也提到自己的女儿,获得两届奥运会赛艇冠军的苏珊·弗兰西亚(Susan Francia),“我总是被介绍为‘苏珊的妈妈’。现在我的女儿和我一起参加了几次颁奖典礼,她被介绍为‘凯蒂的女儿’。” 作为一个女人和一个母亲,卡里科说:“我试图告诉其他女科学家,你不必在家庭和事业之间做出选择,你不必过度帮助你的孩子,你的孩子会以你为榜样。”

魏斯曼和卡里科性格迥异,前者沉默寡言,后者称自己爱吹牛,但二人的科学对话非常活跃。“20年来,在我们被外界所知晓或关注之前,我们通常一起坐在长凳上工作。我们通常在凌晨3点或5点互发电子邮件,给对方带来新想法。”魏斯曼表示。

魏斯曼在采访中透露,他们已经成立了一个新的小组,以对抗疫苗犹豫、错误和虚假信息。因为尽管疫苗很重要,如果不接种,它也不会起作用。他认为,自己的这项工作能帮助那些相信科学的人。

坎坷的mRNA研究之路

卡里科于1955年出生于匈牙利的小镇小新萨拉什(Kisújszállás),她的父亲是一名屠夫,母亲是一位簿记员,她在一个没有自来水、冰箱或电视的小房子里长大。小学期间,她就在科学方面表现出色,曾在生物学竞赛中获得全国第三名。

1973年,卡里科考入匈牙利著名学府塞格德大学(University of Szeged),在大学里,她第一次在一场学术报告里听说了信使RNA(mRNA),它携带着DNA中的遗传信息,直接指导蛋白质的合成,承担着“传讯者”的角色,卡里科产生了浓厚的兴趣。1978年,她选择攻读博士学位,重点研究mRNA的应用,于1982年获得博士学位,并继续在大学的生物研究中心(Biological Research Centre, Szeged)从事博士后研究。

然而3年后,她所在实验室断了经费,她只好带着丈夫和2岁的女儿离开匈牙利前往美国,去美国费城的天普大学(Temple University)从事博士后研究。当时,匈牙利政府只允许她们随身携带100美元离境。卡里科一家在黑市卖掉了她们的车,把900英镑藏在(约合现在的人民币2.4万元)女儿的毛绒熊玩具里,动身赴美。

卡里科女儿的熊,至今仍放在女儿童年的卧室里。图片来源:华盛顿邮报

四年后,她被美国宾夕法尼亚大学聘用,与心脏病专家埃利奥特·巴纳森(Elliot Barnathan)一起研究mRNA。卡里科获得了“研究助理教授”的职称。这是一个初级职位,虽然头衔中有“教授”一词,却无缘享有盛誉和安全的终身教职轨道,她需要赠款或有额外资金的同事的支持,才能开展工作。

当时,卡里科和巴纳森设想是在体外合成mRNA,再将其注射到细胞内,让它们产生一种受体蛋白。如果实验成功,这些细胞就能结合一些原本结合不了的分子,如果给这些新分子加上放射性,就可以通过检查细胞是否结合了具有放射性的分子,来评估mRNA是否真正诱导了受体产生。

最终,她们的想法得到了概念验证。当数据显示细胞里存在本不会被合成的蛋白质时,卡里科回忆道:“感觉自己是能创造生命的神。”

然而不久后,巴纳森就离开了学校,前往生物技术公司任职,没有带走卡里科。她只能选择别的实验室,或者自主申请研究经费。与她共事过的一名同事大卫·兰格(David Langer)向她递出救命稻草,推荐她进入神经外科系主任的实验室,这支新的团队尝试用mRNA技术指导血管合成能扩张血管的分子,但多轮实验均以失败告终。后来,收留她的神经外科系的主任也离开了学校。卡里科第三次失去实验室与依靠。

当时,卡里科的研究方向不被大部分科学家看好。卡里科刚进入宾夕法尼亚大学就开始一次又一次地申请研究经费,一次又一次地被拒绝,如此循环长达8年。直到1995年,她来到宾夕法尼亚大学的第六年,卡里科被降级降薪。她曾在接受媒体采访时回忆,她当时刚刚做出一些重要的发现,学校就把她轰出了实验室,在动物房边上给她安排了一个小房间办公、做实验。

同一时间段,她又被诊断出癌症,需要进行两次手术。而她的丈夫由于签证问题不得不滞留匈牙利,长达半年无法返美。她只能一边接受治疗,一边照顾孩子。那是卡里科的至暗时刻,她也曾想过放弃:“我想去别的地方,或者做别的事情。我也想也许我不够好,不够聪明。”

卡里科没有离开,她对mRNA的痴迷仍然使她熬了下来。兰格曾向媒体表示,卡里科是科学界的女性,这一事实可能使她更容易被忽视,但她没有玩科学界的游戏。他回忆说,卡里科曾在一次实验室会议上站起来,对一位资金充足的教授提出的数据进行了尖锐但准确的批评。

“美国研究的现实是,追求名单上金钱数额的名列前茅,今天仍然如此。卡里科恰恰相反,她不为钱做任何事情。她正在做她能做的最好的科学,她对如何驾驭这个世界没有任何政治头脑。”兰格说道。

邂逅完美搭档

1997年,德鲁·魏斯曼(Drew Weissman)来到宾夕法尼亚大学。他于1959年在美国马萨诸塞州列克星敦(Lexington, Massachusetts)出生,父亲是犹太人,母亲是意大利人。从小,他就比其他孩子更自律,更自我,也更有能力。他的妹妹说:“他天生老成,好像出生就有40岁。”

1987年,魏斯曼毕业于美国波士顿大学(Boston University),获得博士学位,后在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)进行博士后研究,师从著名传染病科学家福奇(Anthony Fauci)。

他似乎在生活中坚定地意识到自己是谁,想做什么。他的妻子玛丽·艾伦(Mary Ellen)回忆说,有一次,她的丈夫打断她,毫无恶意地说:“我们今天已经谈过了。”

对魏斯曼来说,科学是核心。艾伦说:“他接受过医生培训,因为他想成为一名更好的科学家,他梦想自己的工作可以带来一种疫苗或疗法,使人们受益。他只是想做他的事情,思考事情,让他的大脑快乐并继续前进。”

魏斯曼自己也在接受诺贝尓奖委员会采访时说:“没有什么能分散我对工作的注意力。”一位在魏斯曼实验室攻读研究生学位的研究人员评价他“喜欢科学,喜欢基础研究。很好奇,没有野心”。

卡里科(右)和魏斯曼(左)。图片来源:华盛顿邮报

1997年,卡里科和魏斯曼在一台复印机旁偶然相遇。当时卡里科没有经费订阅杂志,为了看最新的论文,她需要复印。热情的卡里科向魏斯曼透露自己是一名RNA科学家,并向他展示mRNA的巨大潜力。当时,魏斯曼想制造一种HIV疫苗,正在考虑不同的技术,就问她能不能用mRNA做出抗HIV病毒的疫苗,卡里科说:“我能制造任何一种mRNA。”

于是,魏斯曼邀请卡里科进入自己的实验室担任初级研究员,二人达成一致,共同解决mRNA诱发机体炎症反应的问题。这是“改变世界”的科学合作的开始。

2004年,卡里科完成了一个关键实验,发现了在不引起严重免疫反应的情况下,让mRNA进入细胞的方法。她从哺乳动物和细菌中直接提取mRNA,并用它们处理细胞,结果发现哺乳动物mRNA基本不激活免疫应答(线粒体mRNA除外),而细菌mRNA则诱导细胞因子的释放,这一结果说明,诱发免疫应答的原因不在mRNA本身,而应该在其结构差异。

于是,卡里科和魏斯曼尝试对体外合成的mRNA进行碱基修饰,结果使免疫应答能力大大减弱(后来动物实验也证明修饰后的mRNA不再产生严重炎症反应)。这意味着通过体外碱基修饰,mRNA体内应用的安全性得到了有效解决。

2005年,被拒稿十多次后,卡里科和魏斯曼将他们的发现发表在《免疫》(Immunity)期刊上。在论文中,他们富有前瞻性地写道,这一突破将是设计治疗用RNA的关键。只是在当时,科学界更多认为这是一种不切实际的幻想。

卡里科和魏斯曼想,这改变了一切,然而什么也没发生。但这篇论文被正在美国斯坦福大学(Stanford University)做博士后的年轻学者德瑞克·罗西(Derrick Rossi)看见了,他大受震撼,并敏锐地意识到这一方法的巨大应用潜力。2010年,罗西创立了一家名为Moderna(莫德纳)的公司,使用mRNA技术开发疫苗和药物。

几乎是同时,德国新兴生物技术公司BioNTech也发现了mRNA技术的潜力,从卡里科和魏斯曼处获得了专利授权,开发个体化的癌症疫苗。当时,BioNTech还是一家名不见经传的小公司,从未创造过获批上市的医疗产品,连公司网站都没有。

2013年,宾夕法尼亚大学拒绝恢复卡里科的职位,又在知识产权许可上与她产生分歧,她被迫退休。希望自己能够接触病人的卡里科于2015年加入BioNTech,担任高级副总裁。

这对于卡里科来说并不是一个美好的决定,整整一个星期的晚上,她每天都是哭着睡着的。“我决定去德国,去一家没有网站的生物技术公司,把我的丈夫和家人抛在脑后。我到底在做什么?”卡里科在10月2日接受诺贝尔奖委员会采访时说,在艰难的时刻,她的丈夫支持她,并对她说:“你知道,当你最终去德国,会发现也许BioNTech是合适的地方,试一下,我确保你不会后悔。”9年来,她往返于美国和德国。

“我们没有放弃”

2020年初,新冠(COVID-19)疫情在全球范围内暴发。mRNA技术成为开发新冠疫苗最先进的平台。

2020年1月11日,中国疾病预防控制中心传染病预防控制所研究员张永振研究团队公布了新型冠状病毒全基因组序列。1月13日,序列被确定,Moderna开始制作mRNA,在两天内就设计出了莫德纳疫苗。BioNTech则在数小时内就设计出了其mRNA疫苗,即复必泰疫苗。

2020年11月9日,美国辉瑞公司与BioNTech联合宣布,基于一项Ⅲ期临床结果,其研发的新冠mRNA疫苗BNT162b2有效率超过90%(最终数据显示有效率可达95%)。得知这一消息,卡里科对丈夫说:“Oh,它有效,我早就知道它有效。”为了庆祝,她吃了一盒Goobers巧克力花生。魏斯曼则和家人一起点了意大利菜外卖,还配了酒。

一周后,Moderna宣布,其开发的mRNA疫苗mRNA-1273有效率也接近95%。

在获得2021年拉斯克医学奖后,62岁的魏斯曼收到来自世界各地的感谢信,感谢他和卡里科艰苦卓绝的工作,“又让拥抱和亲密成为可能了”。这位脸上很少闪烁情绪的科学家对全世界的赞赏感到震惊,他对涌出的大量资金感到困惑,对签名和合影的要求也难以置信。他回忆起2005年,那个他们认为自己改变了世界的时刻,“我们的电话从来没有响过,没有人在乎。”

而这次在接到搭档的电话、得知他们一起获得了2023年诺贝尔生理学或医学奖时,他相信了。“因为这是一个不为任何机构工作,并且从不期待任何奖项的人说的话。”这次,他们的电话也一定会响个不停。

2021年,魏斯曼曾在美国德雷塞尔大学(Drexel University’s College)医学院的毕业典礼上祝愿年轻的医生们一生感到沮丧。“实现目标的人是那些面对挫折,并处理它,理解它,并利用它的人,我们一再跌倒,被击倒,被忽视。我们一直站起来,我们没有放弃。”魏斯曼说。

mRNA疫苗为抗击新冠疫情做出了重要贡献,但mRNA技术的价值不止于此,魏斯曼还希望用mRNA疫苗来战胜流感,阻止下一次冠状病毒大流行,预防疱疹,终结艾滋病毒,以及与基因编辑技术相结合等。

参考资料:

1. https://en.wikipedia.org/wiki/Katalin_Karik%C3%B3

2. https://en.wikipedia.org/wiki/Drew_Weissman

3. https://www.nobelprize.org/

4. 中年失业、患癌,她用四十年逆袭拯救全人类,还培养一个奥运冠军.返朴.2020.12.18. https://baijiahao.baidu.com/s?id=1686388732942750154&wfr=spider&for=pc

5. A one-way ticket. A cash-stuffed teddy bear. A dream decades in the making. The Washington Post.2021.10.1.https://www.washingtonpost.com/health/2021/10/01/katalin-kariko-covid-vaccines/

6. A scientific hunch. Then silence. Until the world needed a lifesaving vaccine. The Washington Post.2021.10.1. https://www.washingtonpost.com/science/2021/10/01/drew-weissman-mrna-vaccine/

7. 3次被解雇,40年冷板凳,她凭借mRNA疫苗终获诺贝尔医学奖.凤凰网CC情报局.2023.10.2. https://mp.weixin.qq.com/s/8B3aqtOfFrcP57SHnMnLJw